NOV-AIR.RU

Софосбувир считается пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), нужной для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически серьезного примера уридинтрифосфата (GS-461203).

При помощи NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель линии. Данный активный метаболит софосбувира (GS-461203) уничтожал энергичность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3но и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC50), в спектре от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК.

В исследовательских работах с применением репликонов ВГС значения действенной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3но и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля как следствие, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, тянущих очередности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля.

Среднее значение ЕС50±стандартное отличие (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, тянущих очередности NS5B из тяжелых изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Антивирусная энергичность софосбувира in vitro в отношении менее довольно часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была подобной энергичности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не отслеживалось значительного перемены антивирусной энергичности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

В культуре клеток. Сниженная чувствительность к софосбувиру соотносилась с основной мутацией С282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5но и 6а).

Сайтнаправленный мутагенез доказал, что мутация С282T в репликонах 8 генотипов несет ответственность за падение в 2–18 раз впечатлительности к софосбувиру и понижение возможности вируса к репликации на 89–99% сравнивая с аналогичным вирусом необузданного вида. Рекомбинантная NS5B фермент из генотипов 1b, 2а, 3но и 4а, экспрессирующая смену С282T, показала сниженную чувствительность к серьезному метаболиту софосбувира (GS-461203) сравнивая с подобными полимеразами необузданного вида.

В тяжелых исследовательских работах. Из 991 больного, принимавшего софосбувир в рамках тяжелых исследовательских работ, 226 больных были отобраны для теста резистентности из-за вирусологической неэффективности или преждевременного остановки приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мг.

Перемены последовательностей в NS5B сравнивая с начальным признаком расценили у 225 из 226 больных, при этом данные углубленного секвенирования (пороговое значение теста 1%) обретены у 221 из этих больных.

Мутация С282T, отвечающая за стойкость к софосбувиру, не устанавливалась ни у одного из этих больных ни способом углубленного секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация С282T в NS5B была выявлена у одного больного, принимавшего монотерапию софосбувиром. Мутация С282T вернулась к необузданному типу на протяжении следующих 8 нед и через 12 нед после остановки терапии не устанавливалась способом углубленного секвенирования.

2 мутации NS5B, L159F и V321A, были установлены в примерах нескольких больных с генотипом 3 ВГС во время рецидива после остановки терапии в рамках тяжелых исследовательских работ. Перемен в фенотипической впечатлительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах больных с такими мутациями не найдено. Помимо этого, мутации С282R и L320F определялись способом углубленного секвенирования во время лечения у больного с выборочным возражением на терапию перед трансплантацией. Тяжелая значимость этих данных неведома.

Влияние начальных полиморфизмов ВГС на результативность лечения. При тесте влияния начальных полиморфизмов на финал терапии не отслеживалась статистически важная зависимость между присутствием любого начального вида NS5B ВГС (мутация С282T) и отдачей лечения.

Объединенная радиорезистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию С282T, отвечающую за стойкость к софосбувиру, были целиком восприимчивы к иным классам ЛС для лечения гепатита С.

Софосбувир сохранял энергичность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, сопряженными с стойкостью к иным нуклеозидным ингибиторам.

Софосбувир целиком сохранял собственную энергичность в отношении мутаций, сопряженных с резистентностью к иным антивирусным ЛС непосредственного действия с разными механизмами действия, подобным как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Результативность софосбувира воспринималась в 5-и исследовательских работах при участии 1568 больных в возрастной группе от 19 до 77 лет с постоянным гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети. Не установлена результативность и безопасность применения софосбувира у детей и молодых людей в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активизируется, подвергая себя активному метаболизму. Активный метаболит, возникающий в гепатоцитах, не находится в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.

Сосание. После приема внутрь софосбувир быстро вбирался, а его Сmах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч независимо от величины принятой дозы. Сmах пассивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира.

По итогам популяционного теста фармакокинетических данных у больных с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC0–24 софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007) в сбалансированном пребывании были одинаковы 1010 и 7200 нг·ч/мг как следствие. Сравнивая со крепкими добровольцами AUC0–24 софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007) у больных с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже как следствие.

Прием софосбувира в единовременной дозе со стандартизированной едой с большим содержанием жиров задерживал скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира повышалась приблизительно в 1,8 раза, при этом отслеживалось небольшое влияние на Сmax. Прием еды с большим содержанием жиров не воздействовал на экспозицию пассивного метаболита (GS-331007).

Расположение. Софосбувир не классифицируется субстратом печеночных транспортеров, включая откладывающий естественные анионы автотранспортный паратирин (ОАТР) 1В1 или 1В3.

Подвергая себя серьезной секреции почечными канальцами, пассивный метаболит (GS-331007) не классифицируется ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчики естественных анионов (OAT) 1 или 3 или естественных катионов (Восход) 2, белков многочисленной фармацевтической резистентности (MRP2), P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика MATE1.

Софосбувир приблизительно на 85% вяжется с белками плазмы человеческой крови (данные ex vivo), и соединение не зависит от его концентрации в спектре 1–20 мкг/мг. Пассивный метаболит (GS-331007) в максимальной стадии вяжется с белками плазмы человеческой крови. После единовременного приема 400 миллиграмм 14С-софосбувира крепкими добровольцами, соответствие радиоактивности 14С в крови/плазме составляет примерно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир активно метаболизируется в печени с формированием фармакологически серьезного нуклеозидного (уридинового) примера трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает поочередный сольволиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и деление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с следующим фосфорилированием методом биосинтеза пиримидинового нуклеотида.

Дефосфорилирование ведет к формированию нуклеозидного пассивного (>90%) метаболита, который не может быть целиком рефосфорилирован и не владеет энергичностью против ВГC in vitro. Софосубвир и пассивный метаболит (GS-331007) не считаются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После единовременного перорального приема 400 миллиграмм 14С-софосбувира системная выставка софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007) составила приблизительно 4 и >90% как следствие от системной экспозиции источника, сопряженного с ЛС (совокупность AUC софосбувира и его метаболитов с корректировкой на молекулярную массу).

Выведение. После единовременного перорального приема 400 миллиграмм 14С-софосбувира среднее совместное выведение радиоактивной дозы составило не менее 92%, при этом примерно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечным трактом и легкими как следствие. Огромная часть дозы софосбувира, изображаемая почками, представляла пассивный метаболит (GS-331007) (78%), в то время как 3,5% выводилось в качестве софосбувира. Эти данные демонстрируют, что почечный дорожный просвет считается главным методом выведения пассивного метаболита (GS-331007) с предпочтительной серьезной секрецией. Средний T1/2 софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч как следствие.

Определено, что при приеме натощак софосбувира в порциях от 200 до 400 миллиграмм AUC софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007) почти соразмерны дозе.

Особенные компании больных:

Дети. Характеристики фармакокинетики софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007) у детей не определены.

Старые больные. У больных с ХГС представлено, что в возрастном спектре от 19 до 75 лет возраст не производил клинически важное влияние на экспозицию софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007). В рамках тяжелых исследовательских работ частота решения у больных в возрастной группе от 65 лет и старше и у юных больных были схожими.

Пол и раса. Не определено клинически важных отличий в параметрах фармакокинетики софосбувира и пассивного метаболита зависимо от пола и расы больных.

Почечная недостаточность. Сравнивая с больными с обычной функцией почек (Cl креатинина >80 мг/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности тяжелой, средней и трудной стадии AUC0–inf софосбувира находилась выше как следствие на 61, 107 и 171%, a AUC0–inf пассивного метаболита (GS-331007) — на 55, 88 и 451% как следствие.

У больных с ХПН сравнивая с больными с обычной функцией почек AUC0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC0–inf пассивного метаболита (GS-331007) у больных с ХПН было нельзя точно определить.

Но данные демонстрируют по меньшей мере 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции пассивного метаболита (GS-331007) у больных с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа как следствие, сравнивая с больными с обычной функцией почек.

Основной пассивный метаболит (GS-331007) вполне может быть качественно удален при помощи гемодиализа (дорожный просвет составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа вводится приблизительно 18% принятой дозы. У больных с почечной недостаточностью тяжелой или средней стадии не требуется изменение дозы медицинского препарата. Безопасность применения софосбувира не рассматривали у больных с трудной ступенью почечной недостаточности и оконечной ступенью почечной недостаточности (сантиметров. «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. Сравнивая с больными с обычной функцией печени AUC0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше у больных с печеночной недостаточностью средней и трудной стадии, a AUC0–24 пассивного метаболита (GS-331007) — на 18 и 9% как следствие.

Популяционный анализ фармакокинетических данных у больных с ХГС продемонстрировал, что цирроз не производил клинически важное влияние на экспозицию софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007). У больных с печеночной недостаточностью тяжелой, умеренной и трудной стадии не советуется менять дозу софосбувира.

Связь фармакокинетики/фармакодинамики. Было представлено, что результативность лечения в качестве быстрого вирусологического решения коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007). Все-таки, ни один из этих характеристик не классифицируется главным искусственным карандашом для оценки производительности (СВ012) при использовании терапевтической дозы 400 миллиграмм.